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Le registre des malformations a été créé à Lyon il y a 20 ans. Le taux varie : 1% des naissances ... (chiffre probablement sous-évalué) à 10% des naissances (si l'on comptes les anomalies mineures). Le pourcentage de malformations congénitales est donc très difficile à évaluer.
Ces valeurs varient selon le caractère évident ou non de la malformation, et l'âge du diagnostic. Ex. : les cardiopathies et les anomalies positionnelles de membres. Le chiffre retenu est de 2% pour les anomalies qui entraînent un handicap sévère ou le décès de l'enfant.
I L'environnement Au cours du temps, la connaissance des facteurs environnementaux a beaucoup évolué. Au Moyen-Age, les croyances expliquaient les malformations congénitales (punitions divines, événements particuliers). Puis, au 19ème siècle, les lois de Mendel expliquant la génétique des espèces, laissent à penser que tout organisme se crée totalement par ses gènes. Les anomalies congénitales sont alors expliquées par la génétique. Mais en 1949, Norman Gray établit le rapport entre l'infection par le virus de la rubéole pendant la grossesse, et la cataracte congénitale. Il existe donc d'autres causes que la génétique. En 1960, la Thalidomide entraîne des malformations graves et met ainsi en évidence les risques liés aux médicaments. Ensuite, le rôle du tabac, des conditions de travail, ... permettront de mieux connaître les facteurs environnementaux.
En fait, il n'existe toujours pas une cause précise, mais plutôt des facteurs de risque.
II Agent mutagène / Agent tératogène Un agent MUTAGENE est un agent qui modifie l'ADN de la cellule germinale mâle ou femelle. Du fait de la gamétogénèse, la période sensible en cas d'exposition est de 3 mois pour le père, et on peut la considérer de 40 ans pour la mère. Il existe une liaison entre l'exposition à un mutagène et les malformations, mais les preuves actuelles de cette affirmation sont uniquement théoriques.
Un agent TERATOGENE est un agent qui agit sur le foetus lui-même. Il ne peut donc s'agit que d'une exposition de la femme enceinte à l'agent en question. Le risque se situe plus particulièrement pendant l'organogénèse (avant 60 jours de gestation), mais s'étend à toute la grossesse pour certains organes (le système nerveux et l'appareil génital).
III Les moyens d'étude LA TOXICOLOGIE L'embryon présente des particularités notables : - une multiplication cellulaire rapide (donc risques si traitement antimitotique) - le phénomène de différenciation sexuelle (donc risques si exposition aux androgènes) - des phénomènes d'induction (qui peuvent être perturbés ; ex : Thalidomide).
L'EXPERIMENTATION ANIMALE Oui, mais ... problèmes d'extrapolation car grande variabilité entre espèces et même au sein d'une espèce.
L'EMBRYOLOGIE La plupart des grands tératogènes ont été identifiés par des cliniciens. Sinon, enquête épidémiologique.
IV Rappels sur les tests de causalité * L'étude cas/témoin : Comparaison rétrospective, mais il existe des biais _______ Cas exposés x x x  x _____ x _ x Témoins ý x _____ x _ x Malformations ý x _____ x _ x * L'étude de cohorte : Comparaison femmes exposées/femmes non-exposées Etude prospective qui présente donc moins de biais Cas non-exposés  (de rappel ou de temps) _____ __ __ Mais étude plus fiable, plus longue, plus coûteuse x x x x Cas x x x x  exposés x _____ x x x Malformations ý x _____ x _ x _ x
V Pourquoi et comment rechercher les malformations 1958-61 : Thalidomide 1976 : Sévéso 1986 : Tchernobyl donc nécessité de registres pour détecter des signaux et pour un intérêt épidémiologique.
L'Institut Européen des Génomutations de Lyon a pour but : - la surveillance - le conseil - la recherche - les publications
Ce registre a été créé et est financé à 60% par Groupama. Il couvre 16 départements. Il est cofinancé par l'EDF, le CNR, différents laboratoires, la CEE, ... La recherche actuelle se porte sur le projet Eurohazcon, les antiépileptiques, les inducteurs de l'ovulation, l'impact du diagnostic anténatal, les décharges de produits toxiques, les centrales nucléaires, ... La surveillance se fait par un réseau de correspondants (pédiatres, gynécologues-obstétriciens, sages-femmes,...), par l'enregistrement des malformations sur 16 départements, par des supports tels que la PMI, le Conseil Général, ... et par la participation à un réseau international.
VI Des exemples d'étude * Question de la supplémentation en acide folique - On observe une diminution de la récurrence des défauts de fermeture du tube neural. Beaucoup de pays supplémentent l'alimentation de base. La France ne le fait pas car l'alimentation est équilibrée et l'incidence des défauts de fermeture du tube neural est faible. - Il n'est pas certain que l'on puisse diminuer l'occurrence. - La prévention doit être pré-conceptionnelle, car la fermeture du tube neural est précoce (28ème jour). - Lorsqu'il existe des antécédents familiaux, il est prudent de prescrire de l'acide folique + zinc (cofacteur) à l'arrêt de la contraception.
* Les fentes labio-palatines Les enfants féminins ou masculins ne présentent pas le même type de malformation : les filles sont plus concernées par les fentes palatines et les garçons par les fentes labiales. La recherche porte sur une anomalie enzymatique concernant le métabolisme des folates. Il y aurait une interaction gène/environnement.
Autres facteurs :
L'exposition au facteur présente un risque au 2ème mois de grossesse. D'autre part, on observe un gradient Nord/Sud (soleil, nutrition ?) et des chiffres plus élevés pour les populations asiatiques. Cette malformation n'est pas un motif d'IVG.
* La vitamine A C'est un tératogène universel : toutes les espèces y sont sensibles. Jamais plus de 5000 UI/jour en supplémentation car il ne faut pas dépasser 8000 UI d'apport quotidien. On peut déconseiller de consommer du foie et ses dérivés (confit, foie gras, ...) au premier trimestre, car une tranche de foie contient 20000 UI de vitamine A.
* Les antidépresseurs - Le Prozac : RAS - Le Lithium : continuer le traitement si celui-ci est équilibré. Risque d'anomalie du coeur droit si traitement surdosé. Il faudra cependant augmenter la dose car la clairance augmente pendant la grossesse. Une lithémie est nécessaire tous les 15 jours. Il faut cependant diminuer la dose avant l'accouchement sinon il existe un risque d'intoxication maternelle par diminution brutale de la clairance. Il n'y a donc pas de contre-indication absolue pour la prescription de lithium car le traitement substitutif généralement proposé est le Tégrétol et celui-ci présente des dangers supérieurs à ceux que présente le lithium (spina).
VII Des exemples de clusters cf. les publications distribuées par l'Institut Européen des Génomutations : « Le registre France/Centre-Est de Malformations Congénitales : Evolution sur 15 ans 1979-1993 » « Dysplasie 1997 » n° 21.
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